Hexarelin peptid: den glemte GHRP-en og hvorfor den forsvant

På 1990-tallet var hexarelin det mest potente veksthormonfrigjørende peptidet i litteraturen. Det produserte GH-pulser større enn GHRP-6, større enn GHRP-2, større enn noe den nyere sekretagogklassen kunne matche. Så gikk peptidmiljøet stille videre. Denne guiden forklarer hva molekylet faktisk gjør, hvorfor reseptoren desensitiseres innen få dager, og hva CD36-kardialvinkelen betyr for de som fortsatt vurderer hexarelin som en forskningsforbindelse.

Nøkkelpunkter#

• Hexarelin er et syntetisk heksapeptid (His-D-2-metyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) som binder seg til to distinkte reseptorer: GHS-R1a i hypofysen og CD36 i hjertevev.
• GH-topprespons på omtrent 50-80 µg/L inntreffer 30 minutter etter en subkutan dose på 1-2 µg/kg, med plasmahalveringstid rundt 55 minutter.
• Reseptordesensitisering er målbar innen 2-5 minutter etter første dose på andrebudsjaknivå, og klinisk GH-respons faller signifikant innen uke 4 av kontinuerlig bruk.
• I motsetning til ipamorelin hever hexarelin ACTH, kortisol og prolaktin ved standard GH-frigjørende doser.
• Forskning antyder at CD36-veien medierer kardioprotektive effekter uavhengig av veksthormonfrigjøring, noe som er grunnen til at molekylet fortsatt er interessant i kardiovaskulær forskning til tross for at det ble forlatt som et generelt GH-verktøy.

Hexarelin ble designet for å være mer stabil enn GHRP-6#

Hexarelin er ikke et nytt molekyl. Det er en modifikasjon. Hexarelin representerer en videreutvikling av GHRP-6, med strukturelle endringer som øker potens og selektivitet. Endringen var en enkelt aminosyresubstitusjon: standard tryptofan ble erstattet med den kjemisk mer stabile 2-metyl-tryptofan.

Substitusjonen betydde noe. Hos bedøvede voksne hannrotter utløste intravenøs administrering av GHRP-6 eller hexarelin rask GH-frigjøring med topper innen 10 minutter, og hexarelin gitt subkutant utløste en langvarig GH-frigjøring som var noe mer effektiv enn GHRP-6. Det opprinnelige karakteriseringsarbeidet ble publisert av Deghenghi og kolleger i Life Sciences i 1994, og etablerte hexarelin som det mest potente medlemmet av førstegenerasjons GHRP-familien.

Molekylet er et heksapeptid. Seks aminosyrer. Hexarelin er et syntetisk veksthormonfrigjørende peptid (GHRP), nærmere bestemt et heksapeptid (His-D-2-metyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) som virker via bestemte reseptorer i hypofyse- og hypothalamusregionen for å indusere veksthormonproduksjon hos både dyr og mennesker. Utvikleren var Mediolanum Farmaceutici, og tidlig klinisk arbeid inkluderte både diagnostisering av GH-mangel og pediatriske veksthormonstudier.

GH-pulsen er større enn noen annen GHRP, men farmakologien er bredere#

På hypofysenivå oppfører hexarelin seg som ghrelin med mer kraft. Bindingsstyrken til hexarelin ved ghrelinreseptoren er sammenlignbar med ghrelin selv (halvmaksimale effektive konsentrasjoner på henholdsvis 1,7 og 1,0 nanomol per liter), men den ekstra interaksjonen med CD36 gir effekter som går utover enkel veksthormonfrigjøring.

Studier viser amplitudeforskjellen tydelig. I direkte sammenligningsstudier på gnagere ved 1 µg/kg intravenøst produserte ipamorelin en GH-topp på omtrent 34-38 ng/mL uten signifikant økning av ACTH, kortisol, FSH, LH eller prolaktin, mens hexarelin produserte en GH-topp på omtrent 38-44 ng/mL med ACTH rundt 1,6-1,8 ganger baseline, mild kortisolstigning og moderat økning i prolaktin.

Denne aktiveringen utenfor målreseptoren er det første praktiske problemet. Hexarelins aktivitet er ikke begrenset til veksthormon; den forårsaker også milde økninger i prolaktin, ACTH og kortisol. For en velværeprotokoll som fokuserer på ren somatotropisk amplifikasjon, er det feil å heve stressaksen. Det er grunnen til at feltet skiftet til ipamorelin og senere til nyere sekretagoger, som har vist seg å frigjøre GH uten den nevroendokrine spillover-effekten.

Administrasjonsvei og biotilgjengelighet begrenser også molekylet. Subkutan injeksjon er funksjonelt den eneste levedyktige leveringsveien; oral biotilgjengelighet er under 1 %, og intranasal levering mister omtrent 95 % av dosen.

Takyfylaksi er grunnen til at hexarelin gikk av moten#

Det viktigste enkeltfaktumet om hexarelin er at reseptoren slutter å svare. Fort.

I laboratoriestudier oppstod målbar desensitisering av ghrelinreseptorens signalering innen 2 til 5 minutter etter første dose, noe som betyr at reseptoren i praksis skrur ned responsen nesten umiddelbart, og reduserer veksthormonpulsen ved gjentatt eller kontinuerlig eksponering. Dette er ikke langsom toleranse. Det er nær-umiddelbar homolog desensitisering på andrebudbringernivå.

Den kliniske konsekvensen er dokumentert. I en 16-ukers studie av Rahim og kolleger falt GH-responsen på hexarelin signifikant innen uke 4 og ytterligere innen uke 16, og reseptorsensitiviteten kom tilbake til baseline innen omtrent 4 uker etter seponering. Det er grunnen til at hver hexarelinprotokoll du noensinne vil lese spesifiserer sykling. Det er også grunnen til at høyere doser ikke redder effekten: foreløpige funn tyder på at blokkeringen er nedstrøms fra reseptoroverflaten, ikke et spørsmål om reseptorbelegg.

Metningskurven forsterker dette. Prekliniske data peker på et platå i GH-responsen over omtrent 2 µg/kg hos mennesker, hvor ytterligere dose ikke gir en proporsjonalt større puls. Mer er ikke mer.

CD36-reseptoren er grunnen til at hexarelin fortsatt har betydning#

Hvis takyfylaksi var hele historien, ville hexarelin vært en historisk fotnote. Det er den ikke, på grunn av et annet bindingssete.

For å identifisere det molekylære målet som medierer den kardiovaskulære aktiviteten til hexarelin ble rottehjertemembraner merket med et radioaktivt fotoaktiverbart derivat av hexarelin. Et bindingsprotein på Mr 84 000 ble identifisert, og N-terminal sekvensbestemmelse av det deglykosylerte proteinet var identisk med rotte-CD36, et multifunksjonelt glykoprotein uttrykt i kardiomyocytter og mikrovaskulære endotelceller. Funnet ble publisert av Bodart og kolleger i Circulation Research.

CD36 endrer tolkningen av hexarelins kardiale data. Den andre reseptoren er CD36, en scavenger-reseptor uttrykt i hjertevev, makrofager og fettvev; CD36 er reseptoren gjennom hvilken hexarelin utøver sine kardioprotektive effekter, som ser ut til å være i stor grad uavhengige av GH-frigjøring, og denne dobbeltreseptor-engasjementet skiller hexarelin fra de fleste andre GH-sekretagoger.

Prekliniske data peker på konkrete effekter. Når hexarelin aktiverer CD36-reseptorer på hjerteceller, øker det koronart perfusjonstrykk på en doseavhengig måte, og denne effekten forsvinner fullstendig i hjerter som mangler CD36-reseptoren, noe som bekrefter at denne spesifikke reseptoren er ansvarlig. Reseptoren ble kartlagt til både kardiomyocytter og kardialt mikrovaskulært endotel.

Forskning har vist funksjonelle fordeler i iskemimodeller. Behandling med hexarelin undertrykte dannelsen av aterosklerotiske plakk og neointima, reverserte delvis serum-HDL/LDL-kolesterolforhold, og økte serum-nitrogenoksidnivåer og aortisk mRNA-uttrykk av endotelialt nitrogenoksidsyntase, GHSR-er og CD36 hos aterosklerotiske rotter. En 2014-oversikt i Molecular and Cellular Endocrinology oppsummerer det kardiale programmet.

Humandata er tynn. Det kardiale programmet kom aldri forbi tidligfase-utredning, og ingen av de prekliniske kardioprotektive tallene bør ekstrapoleres til humane velværeprotokoller.

Hexarelin vs ipamorelin: hvorfor markedet valgte det mindre molekylet#

Sammenligningen er lærerik fordi den forklarer en hel klasseovergang.

Ipamorelin hever ikke kortisol, ACTH eller prolaktin selv ved doser 200 ganger over GH ED50; hexarelin hever alle tre ved standard GH-frigjørende doser; og ipamorelin viser mindre uttalt takyfylaksi enn hexarelin ved kronisk bruk. For en protokoll som går i måneder snarere enn uker, sammensetter den forskjellen seg.

Avveiningen er reell, og den avhenger av hva forskeren ønsker:

• Amplitude. Hexarelin produserer den større akutte GH-pulsen. Hvis en endagers GH-stimuleringstest er målet, betyr amplitudefordelen noe.
• Selektivitet. Ipamorelin isolerer GH-aksen. Hvis kronisk administrasjon med rene nevroendokrine grenser er målet, er ipamorelin det passende verktøyet.
• Kardial forskning. Hexarelin er den eneste allmenne GHRP-en med et godt karakterisert CD36-bindingssete. Ingenting i ipamorelin-litteraturen erstatter det.
• Sykluslogikk. Hexarelin-protokoller krever sykling på grunn av takyfylaksi. Ipamorelin kan kjøres kontinuerlig.

For de fleste peptidnysgjerrige lesere som bygger en GH-akse-protokoll, tilbyr de nyere sekretagogene, eller en GHRH-analog paret med en selektiv GHRP, komplementær virkning uten kortisol- og prolaktin-bagasjen. Det er det ærlige svaret på hvorfor hexarelin forsvant.

Typisk forskningsdosering og protokollstruktur#

Denne seksjonen er beskrivende, ikke foreskrivende. Klarovel er en velværeplattform, ikke en forskriver. DMP presiserer at import av peptider til injeksjon er ulovlig i Norge, og at slike produkter ikke er godkjente legemidler.

I forskningslitteraturen er inngangsdoser 100 mcg én eller to ganger daglig, og standard forskningsdoser er 200 mcg to ganger daglig. Subkutan administrasjon er den praktiske ruten. Injeksjoner utføres vanligvis på tom mage fordi forhøyet blodsukker og sirkulerende frie fettsyrer demper GH-sekresjon uavhengig av sekretagogen som brukes.

Syklusstruktur er ikke valgfritt med hexarelin. De fleste protokoller varer 2-4 uker på grunn av takyfylaksi, etterfulgt av 4-8 ukers pauser for å gjenopprette reseptorsensitivitet. Noen referanser siterer lengre sykluser på 4-6 uker etterfulgt av 2-4 ukers utvasking, men det praktiske taket før responsen forsvinner måles i uker, ikke måneder.

Hvis du modellerer doser på tvers av en forskningsforsyning, håndterer Klarovels peptidkalkulator rekonstitueringsmatte for hetteglasskonsentrasjonene hexarelin vanligvis selges i (2 mg og 5 mg). Verktøyet er generisk og støtter ingen spesifikk protokoll.

Den ærlige dommen over hexarelin#

Hexarelin er et forskningsverktøy med et spesifikt, smalt bruksområde: akutt maksimal GH-stimulering, eller målrettet kardiovaskulær forskning gjennom CD36-veien. For alt annet gjør den nyere generasjonen av selektive sekretagoger jobben med mindre kortisol, mindre prolaktin, og ingen hurtiginntredende takyfylaksi. GHRP-en ingen snakker om lenger er et peptid som løste et 1990-tallsproblem og ble forbigått av bedre kjemi. Hvis du bygger en GH-akse-protokoll på Klarovel-plattformen, start med hvordan rammeverket fungerer og opprett en konto for å modellere alternativene dine mot målene dine.