MK-677 vs tesofensin: GH-støtte mot fettap (2026)

To forbindelser dukker stadig opp i de samme søkeøktene, og parringen gir nesten ingen klinisk mening. MK-677 er en veksthormonsekretagog som øker appetitten; tesofensin er en sentralt virkende monoaminreopptakshemmer bygget for å redusere den. Denne sammenligningen legger frem mekanisme, forskningspubliserte doser, evidenskvalitet og populasjonen der hver av dem i det hele tatt har noe å gjøre i en protokoll.

Viktigste punkter#

• MK-677 er en oral ghrelinreseptor-agonist som hever GH og IGF-1 i 24-timers sykluser, med det primære kroppssammensetningsendepunktet på omtrent 1,1 kg fettfri masse over 12 måneder.
• Tesofensin er en trippel monoaminreopptakshemmer (noradrenalin, dopamin, serotonin) utviklet for fedme, med fase 2-data som viser 9,2 % placebo-korrigert vekttap ved 0,5 mg over 24 uker.
• De to forbindelsene motarbeider hverandre på appetitt og kaloribalanse, så stacking av dem opphever mekanismen til begge.
• MK-677 har et diabetogent signal (fastende glukose +0,3 mmol/L) og en avviklet hjerte-sikkerhetsbekymring; tesofensin har et kardiovaskulært signal (hjertefrekvens +7,4 bpm ved 0,5 mg) og et psykiatrisk.
• Ingen av forbindelsene er godkjent for noen indikasjon i noe regulert marked per 2026, og ibutamoren (MK-677) står oppført på WADAs dopingliste under veksthormonsekretagoger.

Hvordan MK-677 fungerer: oral ghrelinmimetika, pulsatil GH#

MK-677 (ibutamoren) er en småmolekyl, ikke-peptid agonist av veksthormonsekretagog-reseptoren GHSR-1a. Det er samme reseptor som endogen ghrelin binder seg til. Reseptoraktivering driver pulsatil hypofyseutløsning av veksthormon, som hever hepatisk IGF-1. Fordi signalet går gjennom hypofysen i stedet for å klemme serum-GH eksternt, bevares det naturlige pulsatile mønsteret. Studier har vist at denne mekanismen skiller MK-677 fra direkte GH-substitusjon.

Forbindelsen har en oral halveringstid på omtrent 24 timer, som tillater dosering én gang daglig. Det mest siterte langtidsdatasettet er Nass et al. 2008 i Annals of Internal Medicine, en randomisert studie i 65 friske eldre voksne (60-81 år) som doserte 25 mg én gang daglig. Daglig administrering av MK-677 hevet GH og IGF-1 til nivåer sett hos friske unge voksne uten alvorlige bivirkninger, men kroppssammensetning og funksjonelle endepunkter var mer beskjedne enn biomarkørresponsen antydet. Merck kjørte deretter et Alzheimer-program og et hoftebruddsprogram; ingen av dem ga klinisk nytte, og forbindelsen ble hyllet.

Hvordan tesofensin fungerer: trippel monoaminreopptakshemming#

Tesofensin (NS2330) er et småmolekyl opprinnelig utviklet av NeuroSearch for Parkinsons og Alzheimers sykdom. Det hemmer reopptak av noradrenalin, dopamin og serotonin i sentrale baner. Parkinson- og Alzheimer-programmene mislyktes på sine primære endepunkter, men en samlet metaanalyse av disse studiene noterte et uventet dose-avhengig vekttap, med omtrent 32 % av overvektige på høyeste dose som oppnådde minst 5 % vektreduksjon etter 14 uker. Det signalet er det som dreide forbindelsen inn i et fase 2-program for fedme.

Mekanistisk virker tesofensin på hypothalamiske ernæringskretsløp og belønningsbaner. Nettofenotypen er redusert appetitt, mild termogenese og moderate økninger i blodtrykk og hjertefrekvens. Halveringstiden er omtrent 220 timer hos mennesker (cirka 9 dager), noe som gir svært langsom steady-state akkumulering og betyr at en enkelt glemt dose ikke endrer plasmaeksponeringen meningsfullt.

Dosering: MK-677 vs tesofensin#

Forskningsprotokoll-doser for MK-677 i den fagfellevurderte litteraturen klustrer seg tett rundt 10-25 mg én gang daglig oralt. Nass-studien doserte 25 mg/dag i 12 måneder, og den lange halveringstiden tillater dosering én gang daglig uten pulsfrekvensregnskapet som injiserbare sekretagoger krever. Fellesskapsprotokoller er delt mellom fastende morgen- og pre-søvn-dosering. Pre-søvn-dosering lener seg på observasjonen at MK-677 forsterker den naturlige nattlige GH-pulsen, på bekostning av å forsterke appetitten dagen etter.

For tesofensin er det forskningspubliserte doseintervallet mye lavere på milligram-basis, men produserer markant sterkere effekter per enhet. Astrup et al.-programmet i fase 2b testet 0,25 mg, 0,5 mg og 1,0 mg én gang daglig mot placebo over 24 uker. Ifølge ScienceDirect-oppsummeringen av studien produserte forbindelsen dose-avhengige placebo-korrigerte reduksjoner i kroppsvekt på 4,5 kg (2,5 %), 9,1 kg (7,2 %) og 10,6 kg (8,6 %) ved de tre dosene. 0,5 mg-dosen er den som føres videre i det meste av påfølgende diskusjon fordi den fanger opp nesten hele vekttapet ved 1,0 mg med en lavere byrde av bivirkninger.

Ikke bland sammen mg-skalaene. En gram-for-gram sammenligning er meningsløs: MK-677 ved 25 mg og tesofensin ved 0,5 mg ligger begge nær midten av sine respektive forskningsdose-bånd. Det er en 50-fold forskjell i absolutt masse, men forbindelsene treffer helt forskjellige mål. Forskningskvalitet av begge er tilgjengelig fra spesialiserte leverandører underlagt den regulatoriske rammen skissert i våre disclosures. Direktoratet for medisinske produkter presiserer at alle legemidler som brukes i Norge i utgangspunktet skal ha markedsføringstillatelse, en tillatelse ingen av disse forbindelsene har.

Evidens: hva studiene faktisk viser#

For MK-677 forblir det sterkeste humane datasettet Nass et al. 2008: 65 friske eldre voksne, 25 mg daglig. Fettfri masse økte med omtrent 1,1 kg mot en nedgang på omtrent 0,5 kg på placebo (p < 0,001), og appetitten økte som forventet fra ghrelinreseptor-agonisme. Studier viser at dette skiftet i sammensetning ikke ledsages av pålitelige styrkeøkninger, og prekliniske data peker mot at noe av den «magre» massen reflekterer intracellulært vann heller enn nytt kontraktilt vev. Fastende glukose steg med omtrent 0,3 mmol/L og insulinsensitivitet falt. Dopingkontakten oppsummerer det norske synet slik: MK-677 ser ut til å øke blodsukkernivået, noe som over tid kan føre til diabetes, og import er ikke tillatt i Norge. Det har ikke vært noe fase 3-program; Alzheimer- og hoftebruddstudiene var negative på sine kliniske primærendepunkter.

For tesofensin er den sentrale studien fase 2b publisert av Astrup et al. i The Lancet i 2008. Tesofensin 0,25 mg, 0,5 mg og 1,0 mg pluss diett induserte gjennomsnittlige vekttap på 4,5 %, 9,2 % og 10,6 % respektivt, alle p < 0,0001 mot diett pluss placebo. Foreløpige funn antydet at tesofensin 0,5 mg kunne ha potensial til å produsere et vekttap som var dobbelt så stort som for daværende godkjente medisiner, selv om forfatterne flagget at funnene trengte bekreftelse i fase 3. Senere fase 2-arbeid (inkludert studier registrert på ClinicalTrials.gov) har fortsatt å rapportere meningsfullt vekttap, men ingen fase 3 er fullført i et regulert marked.

Det finnes ingen head-to-head-studie mellom de to forbindelsene og ingen realistisk vei til én. De vurderes for motsatte endepunkter i motsatte populasjoner.

Bivirkninger og kontraindikasjonsprofil#

MK-677s mest bekymringsfulle ikke-kardiale effekter gjelder glukosemetabolisme. Fastende glukose steg med omtrent 0,3 mmol/L (cirka 5 mg/dL) i gjennomsnitt i Nass-studien, med moderate HbA1c-økninger og en nedgang i insulinsensitivitet forenlig med den kjente diabetogene effekten av GH-overskudd. Appetittøkning er en egenskap, ikke en bivirkning, men det blir et problem når brukeren prøver å holde kalorivedlikehold. Væskeretensjon og mildt perifert ødem er vanlig. Muskelsmerter og letargi er rapportert. Det er et signal for hjertesvikt i én studiepopulasjon om hoftebrudd som skjøv Merck bort fra videre utvikling.

Tesofensins kjernebivirkninger er kardiovaskulære og psykiatriske. Astrup fase 2b-programmet rapporterte placebo-korrigerte gjennomsnittlige økninger på 1,5 mmHg diastolisk BT og 7,4 bpm hjertefrekvens ved 0,5 mg. 6,1 % av forsøkspersonene på høyeste dose rapporterte nedstemthet, mot 0 % på placebo, og dette var i en populasjon forhåndsutvalgt for å ekskludere de med kjente psykiatriske lidelser. Munntørrhet, kvalme, forstoppelse, harde avføringer, diaré og søvnløshet er de hyppigste ikke-kardiale hendelsene. Enhver med historikk med hypertensjon, arytmi eller alvorlig depresjon er forbundet med en vesentlig verre risikoprofil enn studiekohorten.

De to profilene overlapper nesten ingen steder. MK-677 presser glukose og væskebalanse; tesofensin presser det kardiovaskulære og psykiatriske systemet. Det er ikke et tilfeldig sammentreff; det er hva som skjer når mekanismene sitter i forskjellige organsystemer.

Når velge MK-677#

MK-677 er det mer forsvarlige utgangspunktet når målet er GH-akse-støtte i en kontekst med fettfri masse eller restitusjon, ikke fettap. Konkrete brukerstater der forbindelsen er studert og har et plausibelt rasjonale:

• Eldre voksne med aldersrelatert GH-nedgang, ren fastende glukose (ideelt <5,5 mmol/L) og HbA1c under 5,7 %, som tolererer en appetittøkning.
• Restitusjonskontekster etter skade eller operasjon der bevaring av fettfri masse betyr noe og brukeren ikke er i kaloriunderskudd.
• Søvnarkitekturforskning, der forbindelsen har vært forbundet med økt varighet av dyp søvn (slow-wave).
• Brukere som eksplisitt vil ha et oralt ikke-peptid med dosering én gang daglig og er villige til å akseptere beskjedne effektstørrelser.

Ikke bruk MK-677 hvis det primære målet er fettap. Det vil motarbeide det målet direkte gjennom ghrelinreseptor-agonisme.

Når velge tesofensin#

Tesofensin er det mer forsvarlige utgangspunktet når målet er sentral appetittdemping i en forskningssetting og brukerens kardiovaskulære og psykiatriske baseline er reelt ren. Konkrete brukerstater:

• Voksne med BMI i intervallet 30-40 der diett og atferdsendring har flatet ut, uten historikk med stemningslidelse eller arytmi.
• Brukere som har tolerert andre sentralt virkende appetittmodulatorer (forskning antyder at sibutramin-klasse-toleranse er en rimelig proxy) uten hypertensive eller stemningssignaler.
• Noen med velregulert blodtrykk (ideelt <125/80 ved baseline) og hvilepuls som har margin til å absorbere en økning på cirka 7 bpm uten å krysse klinisk relevante terskler.
• Brukere som vil ha en oral forbindelse én gang daglig og kan akseptere den svært lange halveringstiden (cirka 9 dager), som gjør rask dosejustering upraktisk.

Ikke bruk tesofensin hvis det primære målet er anabol støtte, GH-akse-gjenoppretting eller restitusjon. Forbindelsen har ingen mekanisme som berører de endepunktene.

Kan du stacke MK-677 og tesofensin?#

Stacking er ikke standard praksis, og det finnes ingen kliniske data som støtter kombinasjonen. Mekanismene motarbeider hverandre aktivt på endepunktet de fleste brukere bryr seg om: MK-677 driver appetitten opp gjennom ghrelinreseptor-agonisme, tesofensin driver appetitten ned gjennom sentral monoaminreopptakshemming. Å kjøre dem sammen produserer en intern selvmotsigelse der én arm av stacken prøver å bygge fettfri masse i kaloriroverskudd mens den andre håndhever et underskudd. Den parede effekten er ikke forsterkning; det er signalkansellering på endepunktet som betyr noe, med sikkerhetssignalene til begge forbindelsene stablet oppå.

Hvis det underliggende målet er rekomposisjon (fett ned, mager masse opp), parer en mer sammenhengende forskningsprotokoll ett enkelt-mekanisme fettapsmiddel med styrketrening og tilstrekkelig protein, og adresserer så GH-akse-støtte separat hvis biomarkører tilsier det. Å kjøre motsatte mekanismer samtidig er en strategi som bare høres smart ut inntil regnestykket skrives ut.

Konklusjon: hvilken, for hvilken leser#

Hvis målet er fettap og leseren passer inn i den kardiovaskulære og psykiatriske inklusjonsprofilen, har tesofensin sterkere effektdata i overskriften (omtrent 9 % placebo-korrigert vekttap ved 0,5 mg), dempet av fraværet av fase 3-bekreftelse og signalene på stemning og blodtrykk. Hvis målet er støtte til fettfri masse i aldringskontekst eller restitusjon og glukosemetabolismen er ren, har MK-677 den mer modne evidensbasen (en 12-måneders randomisert studie med klare kroppssammensetningsendepunkter), dempet av den beskjedne effektstørrelsen og det diabetogene presset.

For de fleste friske voksne som verken passer i den ene eller andre smale populasjonen, er ingen av dem et førstevalg. Søvn, protein, styrketrening og (der klinisk indisert i en regulert setting) GLP-1-reseptor-agonister, som forskning har vist gir 10-20 % vektreduksjon over 6-12 måneder ifølge norske fedmeklinikker, overgår begge på risiko-justert basis. Leseren som lander på denne sammenligningen fordi kroppssammensetningsmålet reelt er blandet, bør kvantifisere hvilken akse blodprøvene faktisk peker på før forbindelsen berøres. I Norge er relevant kontekst at Wegovy (semaglutid), Mounjaro (tirzepatid), Saxenda (liraglutid), Mysimba og Xenical er de eneste legemidlene med markedsføringstillatelse for fedme, og at Helfo ikke lenger innvilger individuell stønad for Wegovy eller Saxenda på blå resept.

Kvantifiser hvilken blodprøvene dine faktisk peker på#

Det interessante spørsmålet er ikke «MK-677 vs tesofensin» i det abstrakte. Det er hvilket biomarkør-gap leseren faktisk prøver å lukke: aldersrelatert GH-nedgang, eller en metabolsk motstandsdyktig fettmasse. Kjør tallene før du kjører forbindelsen. Start med peptidedosekalkulatoren for å modellere en forskningsprotokoll mot din kroppsvekt, gå gjennom hvordan Klarovel strukturerer protokollaget, og registrer deg for å bygge en overvåkningsplan rundt forbindelsen som faktisk kartlegges til ditt endepunkt.